脂滴在神经系统中具有多种功能。首先，它们通过隔离和储存多余的脂质来调节细胞氧化应激。其次，脂滴参与细胞增殖和生长。第三，脂滴在免疫相关功能中发挥作用。最后，脂滴有助于减少细胞器损伤。总体而言，脂滴在表现出多种作用，突出了它们在维持细胞稳态和促进各种生理和病理条件方面的重要性(图4)。过度的神经元兴奋性导致活性氧和毒性过氧化脂肪酸的积累，导致神经变性。然而，脂滴可以限制星形胶质细胞中活性氧的水平，抑制多不饱和脂肪酸的氧化，从而防止脂质毒性。目前尚不清楚脂滴如何影响神经系统中神经干细胞的增殖和分化，但已知脂滴对神经干细胞的增殖具有调节作用。脂滴在成年小鼠神经干细胞中非常丰富，其积累在静止和分化等命运变化过程中发生显著变化。脂滴通过影响免疫细胞和免疫反应来保护细胞免受病原体侵害。最近的研究表明，各种致病微生物，包括病毒、细菌和寄生虫，可以与脂滴相互作用。最初，人们认为这些病原体主要利用脂滴作为能量和脂质的来源。然而，随后的研究表明，脂滴也介导免疫反应。脂滴通过影响细胞器的膜结构和能量稳态来保护细胞器。例如，线粒体与脂滴的接触与能量交换有关，内质网与脂滴的接触与脂质和蛋白质合成有关，溶酶体与脂滴的接触与脂质吞噬降解有关。
在大脑正常衰老过程中，脂滴逐渐积累并表现出增强的炎症，表明其与神经退行性疾病密切相关。脂滴在神经元和胶质细胞中的积累是神经退行性疾病的关键应激反应成分和特征。脂滴积累发生在大脑衰老过程中，这种积累可能是炎症和神经退行性变化的早期标志和初始步骤。参与脂滴形成或维持的蛋白质对正常细胞生理至关重要，特定脂滴蛋白的突变可导致细胞功能障碍、严重代谢异常和疾病。脂质在阿尔茨海默病的病理过程中发挥核心作用，与阿尔兹海默病病理现象有关，如血脑屏障功能障碍、髓磷脂形成、膜重塑、受体信号传导和炎症。在阿尔茨海默病模型的大脑中观察到脂滴的积累，以及脂质过氧化和葡萄糖代谢的改变，这两者都与脂滴的积累有关。阿尔茨海默病小鼠模型中脂滴的积累先于淀粉样斑块和神经原纤维缠结的形成，表明脂滴是神经退行性改变的早期指标和促进者。帕金森病的主要特征包括黑质致密部多巴胺能神经元的进行性丧失和α-突触核蛋白的聚集。α-突触核蛋白聚集导致脂滴聚集。生理条件下，α-突触核蛋白与磷脂膜相互作用，通过与磷脂单层结合，在脂滴表面积累，保护脂滴不被脂解并促进其积累。过量α-Syn破坏多巴胺能神经元脂质稳态，导致多巴胺能神经元死亡。
综上所述，脂滴已成为一种多功能的细胞器，其功能超越了其在脂质代谢和能量稳态中的传统作用。脂滴在细胞氧化应激、增殖生长、免疫应答、细胞器损伤等方面发挥重要作用。脂滴的存在实现了细胞不同状态下脂质的动态调节。一方面，脂滴通过酯化脂肪酸，将脂肪酸转化为活性较低、毒性较低的形式，防止脂肪酸在细胞质中积累，导致细胞结构和功能的氧化损伤和脂毒性作用。另一方面，脂滴通过提供脂滴储存的脂质，帮助轴突再生和神经干细胞增殖，并在病理条件下维持脑内细胞的正常功能。此外，脂滴表面的蛋白也介导了脂滴的一些关键作用，通过蛋白相互作用或内吞作用促进或抑制某些信号通路。然而，大多数研究集中在脂滴在神经元、小胶质细胞和星形胶质细胞中的新作用。未来的研究工作应该优先考虑和扩大对少突胶质细胞及其祖细胞内脂滴的探索，以丰富我们对少突胶质细胞及其祖细胞内脂滴的理解及其意义。脂滴在衰老中的作用以及在神经退行性疾病各个阶段的具体作用机制尚不完全清楚，脂滴如何影响神经系统某些细胞的增殖至今仍是一个谜。仍有一些问题有待解决，如神经炎症与脂滴积累的因果关系、神经元氧化应激与脂滴积累的因果关系等。这一领域的未来研究有望阐明脂滴功能的精确机制，确定新的治疗靶点，并开发干预措施，以减轻脂滴失调对神经系统疾病的影响。
总之，由于阿尔茨海默病和帕金森病都存在脂质代谢异常的现象，因此了解脂滴在维持神经系统内细胞代谢稳态中的作用对于解开神经疾病的潜在原因至关重要。在神经退行性疾病中，脂滴对特定蛋白异常聚集的影响表明，脂滴是潜在的治疗靶点，因为脂滴的异常聚集会加剧淀粉样斑块和α-突触核蛋白的聚集。通过抑制脂滴关键蛋白的表达，诱导脂滴在内质网中的异常定位，或促进脂滴在磷脂双分子层中的降解，可作为抑制病理性脂滴积累的治疗靶点。此外，通过使用抗氧化剂、脂肪酸氧化调节剂或其他调节线粒体功能的药物来治疗异常的线粒体功能，可以在线粒体水平抑制脂滴的积累。此外，通过药物治疗增强的溶酶体降解可以减少脂滴的数量，但这些调节通路是否对细胞有副作用仍然未知。这些治疗策略的目标是调节脂滴的生物学发生，防止其在神经系统内异常播散或过度积累，从而减缓或防止神经退行性疾病的发展。
图1 脂滴研究进展的时间线
图2 脂滴生物发生主要步骤的模式图
图3 脑内脂滴调节的细胞特异性
图4 脂滴在大脑中的功能
原文链接：https://doi.org/10.4103/NRR.NRR-D-23-01401
参考文献
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文章摘要：脂滴是神经元、胶质细胞以及神经系统中其他细胞中储存中性脂质的主要细胞器，其形成始于内质网中中性脂质的合成。过去，脂滴被认为仅在维持脂质代谢和能量平衡方面发挥作用。然而，最近的研究表明，脂滴是高度适应性的细胞器，在神经系统中具有多种功能。一个关键的作用是它们能够防止细胞内脂质过氧化和脂质毒性。脂滴通过酯化游离脂肪酸和在其核心隔离有毒脂肪酸来实现这一目标。此外，脂滴有助于减轻游离脂肪酸水平升高对能量代谢的影响。除了维持能量稳态和避免氧化应激外，脂滴在维持细胞环境稳态方面具有多种功能，包括运输膜间脂质，储存维生素和蛋白质等。此外，脂滴在神经元和胶质细胞中表现出特定的功能。脂滴形成的失调导致细胞功能障碍、代谢异常和神经系统疾病。脂滴在神经退行性疾病中的潜在治疗作用仍然是当前研究的焦点。此综述系统总结了脂滴在神经系统中的作用，包括生物发生、细胞特异性和功能等内容。探讨了脂滴与神经退行性疾病之间的关系。脂滴参与神经系统相关的细胞代谢稳态,对于理解这些疾病的潜在原因和探索潜在的治疗方法提供了新的思路。
文章来源：Zhang Y, Chen Y, Zhuang C, Qi J, Zhao RC, Wang J (2025) Lipid droplets in the nervous system: involvement in cell metabolic homeostasis. Neural Regen Res 20(3):740-750.返回搜狐，查看更多